بعد از درگذشت داریوش، فرزندش خشایارشا به تخت سلطنت نشست. وی در سال ۵۵۸ ق م. بعد از سرکوبی شورشیان مصر به بابل لشکر کشید. در این لشکرکشی، برخلاف سابق، به بابل خرابی زیادی وارد شد و بعدازاین رویداد بابل دیگر کمر راست نکرد. بعد از فراغت از کار مصر و بابل، خشایارشا برای جبران شکست ماراتن درصدد جنگ با یونان برآمد. سپاهیان ایران بعد از عبور از تنگهٔ داردانل (هلسپنت) سپاهیان یونان به فرماندهی لئونیداس را در تنگهٔ ترموپیل از پای درآوردند. بعدازاین حادثه اهالی آتن به جزیرهٔ سالامین پناه بردند. سپاهیان خشایارشا در سال ۴۸۰ ق م. به تلافی ویرانگری‌های یونانیان در سارد، معابد آتن را آتش زدند. در همین سال در خلیج سالامین جنگ دریایی سختی بین ایرانی‌ها و یونانی‌ها درگرفت؛ اما به عللی ایرانی‌ها قادر به ادامهٔ جنگ نشدند و بعدازاین شکست خشایارشا یکی از سرداران خود به نام مردونیه را در یونان گذاشت تا به جنگ با یونانی‌ها ادامه دهد. در سال ۴۷۹ ق م. در محل بلاته جنگ دیگری بین سیاهیان ایران و یونان درگرفت و به دلیل کشته شدن سردار ایرانی نتیجهٔ این جنگ نیز به نفع یونانی‌ها تمام شد. بنا به عقیدهٔ هرودت، در همین سال جنگ دیگری به نام جنگ میکال بین دولت‌های یونان و ایران درگرفت که برخی مورخان، زمان وقوع آن را بعد از جنگ پلاته دانسته‌اند. پس از جنگ با یونانی‌ها رویداد مهمی در دوران سلطنت خشایارشا روی نداد. گویا در این زمان شخصی به نام ساتاسپس که به دلیلی محکوم به مرگ شده بود، به این شرط از مرگ نجات یافت که دور افریقا را بگردد و نتیجهٔ مشاهدات خود را به عرض شاه برساند. در سال ۴۶۵ ق م. اردوان رئیس محافظان مخصوص خشایارشا با خواجه‌باشی دربار همدست شده، خشایارشا و یکی از پسرانش به نام داریوش را کشتند.