بعد از کشته شدن ارشک، داریوش سوم به تخت نشست. داریوش همین‌که به سلطنت رسید، سر از اطاعت باگواس باز زد و خواجه درصدد کشتن شاه برآمد. لیکن شاه از قصد او آگاه شد و وی را کشت. مهم‌ترین رویداد این زمان، جنگ‌هایی است که بین داریوش سوم و اسکندر مقدونی درگرفت. در بهار ۳۳۴ ق م. اسکندر پس از عبور از تنگه داردانل وارد آسیای صغیر شد و در همین زمان اولین زدوخورد بین داریوش و اسکندر در کنار رود گرانیک که به دریای مرمره می‌ریزد، روی داد که نتیجه آن به نفع اسکندر تمام شد و بعد از پایان جنگ شهرهای یونانی تابع ایران به فرمان اسکندر آزاد شدند. در سال ۳۳۳ ق م. دومین جنگ بین داریوش و اسکندر در ایسوس نزدیک خلیج اسکندرون اتفاق افتاد و نتیجه ابن جنگ نیز به نفع اسکندر تمام شد. در سال ۳۳۱ ق م. اسکندر پس از تصرف مصر از طریق رودخانه فرات به محل گوگمل حرکت کرد که در این محل سومین جنگ بین طرفین روی داد و به علت فرار داریوش که فرماندهی سپاه را به عهده داشت، باز هم شکست نصیب ایران شد. اسکندر بعدازاین فتح از طریق بابل رهسپار شوش شد و بعد از تملک پنجاه‌هزار تالان طلا که در خزانه شوش بود از راه اهواز و بهبهان رهسپار پرسپولیس (تخت جمشید) شد، اما در یکی از تنگه‌هایی که معروف به دربند پارس است با مقاومت رشیدانه یکی از سرداران داریوش به نام آریوبرزن مواجه گردید. اسکندر بعد از درهم شکستن مقاومت آریوبرزن و ورود به پرسپولیس قصر باشکوه پادشاهان هخامنشی را به آتش کشید. آنگاه در سال ۳۳۰ ق م. عازم همدان شد و خزانه خود را که از غارت شهرهای آباد ایران به دست آورده بود، در همدان گذاشت. آنگاه از راه ری به تعقیب داریوش پرداخت و در نزدیکی دامغان شنید که داریوش سوم به دست بسوس والی باختر دستگیرشده است و قبل از رسیدن اسکندر، جنازه داریوش را به پاسارگاد حمل و طی تشریفاتی دفن کردند.